在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学的研究人员首次证实严重的脑癌可整合到大脑的神经连接中。他们发现称为高分级神经胶质瘤的脑瘤会与健康的神经元形成突触，劫持来自健康神经元的电信号，从而促进它们自身的生长。实验表明利用现有的抗癫痫药破坏这些电信号可极大地降低人类肿瘤在小鼠体内的生长，这就为一种潜在地治疗神经胶质瘤的新方法提供了首个证据。相关研究结果于2019年9月18日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Electrical and synaptic integration of glioma into neural circuits”。论文通讯作者为斯坦福大学医学院神经病学与神经科学副教授Michelle Monje博士。论文第一作者为斯坦福大学博士后研究员Humsa Venkatesh博士。

论文通讯作者、斯坦福大学神经病学与神经科学副教授Michelle Monje说，“高分级神经胶质瘤最致命的方面之一是癌细胞扩散性地侵入正常的脑组织，从而让肿瘤和健康的脑组织整合在一起。”她补充说，这一发现有助于解释为什么神经胶质瘤如此难治。“这是一种非常隐蔽的肿瘤类型。它们实际上整合到大脑中。”

Monje说，发现肿瘤将自身连接到大脑中是“令人不安的”。不过，她仍然表示，她对这些知识对神经胶质瘤患者意味着什么持乐观态度。她说，已有几种药物可以治疗癫痫等电信号障碍，这些药物可能对神经胶质瘤有用。她说，“这一发现确实充满希望。我们之前忽略了这种疾病的整个方面。如今，我们有了一条全新的探索途径，可以补充现有的治疗方法。”

脑瘤如何生长?

这项新的研究发现高分级神经胶质瘤与健康神经元形成突触，从而将电信号传输到癌变组织。这些肿瘤还包含称为间隙连接（gap junction）的细胞间电连接。这两种类型的连接在一起可以使来自健康神经元的电信号传导到肿瘤中并在肿瘤中放大。

高分级神经胶质瘤包括：胶质母细胞瘤，它是一种成年人中可见的脑瘤，五年生存率为5％；扩散型内因性脑桥神经胶质瘤，它是一种小儿脑肿瘤，五年生存率低于1％；以及其他确诊的高分级神经胶质瘤，比如小儿胶质母细胞瘤和在脊髓和丘脑中发生的弥散性中线神经胶质瘤。Monje及其团队在2015年和2017年发表的研究已表明高分级神经胶质瘤利用正常的大脑活动来驱动它们的生长。

为了了解其中的工作机制，这些研究人员首先分析了从新诊断的神经胶质瘤患者中获取的数千个癌细胞的基因表达。这些癌细胞极大地增加了参与形成突触的基因的表达。

这些研究人员随后使用电子显微镜方法（一种可以揭示细胞解剖结构的微小细节的技术），结果发现神经元和神经胶质瘤细胞之间存在着类似突触的结构。为了证实这些突触确实将健康的神经元和恶性神经胶质瘤细胞连接在一起，他们研究了移植到小鼠大脑中的人神经胶质瘤细胞。在神经胶质瘤肿瘤形成后，他们使用了与这些癌细胞表达的荧光标记结合的抗体，从而确认这些突触进入了这些恶性肿瘤细胞。Monje说，“我们非常清晰地观察到神经元与神经胶质瘤之间形成的突触结构。”

这些研究人员通过使用来自携带人胶质瘤的小鼠的脑组织，测量了电信号进入和通过这种肿瘤的传输情况。他们记录了两种类型的电信号：持续4到5毫秒的短暂信号，这些信号以神经递质分子的方式通过突触连接从健康的神经元传递到癌细胞中；持续一到两秒钟的连续电信号，这些信号反应了钾离子穿过肿瘤细胞的细胞膜时传播的电流。钾离子电流由来自神经元的信号引起，并通过将癌细胞连接到电耦合网络中的间隙连接加以放大。

这些研究人员还使用染料开展实验以可视化观察通过间隙连接连接在一起的细胞， 并使用能够阻断间隙连接的药物来证实这种类似的连接存在于肿瘤细胞之间，并且它们的电耦合。测量钙离子水平变化的进一步实验证实这些肿瘤细胞通过间隙连接电耦合在一起。

Venkatesh说，“实时钙成像清楚地表明了这种癌症是一种电活性组织。在癌症组织中看到这种现象令人吃惊。”

这些研究人员发现大约5～10％的神经胶质瘤细胞会接收突触信号，大约40％的神经胶质瘤细胞表现出长时间的通过间隙连接加以放大的钾离子电流，从而使得一半的神经胶质瘤细胞对来自健康神经元的信号作出某种类型的电反应。

潜在的药物疗法

在通过外科手术移除胶质母细胞瘤之前经测量大脑中具有电活动的人类患者和携带人神经胶质瘤的小鼠中，这些研究人员观察到高度放电性的健康神经元位于肿瘤附近，这一发现可能有助于解释为何神经胶质瘤患者容易出现癫痫发作。

通过使用光遗传学技术，即依赖激光激活对移植人神经胶质瘤的小鼠体内的癌细胞，这些研究人员证实增加进入肿瘤的电信号可导致更多的肿瘤生长。当神经胶质瘤细胞表达一种阻止这些电信号传递的基因时，这能够很大程度上阻止这些肿瘤的增殖。

这项新的研究发现现有的阻断电流的药物也降低了高分级神经胶质瘤的生长。一种称为吡仑帕奈（perampanel）的癫痫药物可阻止突触接收端上的神经递质受体的活性，从而使得移植到小鼠体内的小儿神经胶质瘤的增殖减少50％。甲氯芬那酸（meclofenamate），即一种阻断间隙连接作用的药物，可导致肿瘤增殖发生类似的下降。

Monje团队计划继续研究阻断肿瘤内的电信号是否可以帮助患有高分级别神经胶质瘤的人。她说：“这是一个非常有希望的新方向。作为一名临床医生，我对此感到非常兴奋。”

在一项新的研究中，来自德国海德堡大学等研究机构的研究人员描述了大脑中的神经元如何与侵袭性胶质母细胞瘤建立连接从而触发肿瘤生长。这种新的肿瘤激活机制为临床试验提供了起点。相关研究结果于2019年9月18日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Glutamatergic synaptic input to glioma cells drives brain tumour progression”。

神经元通过突触---将一个神经元的冲动传递到另一个神经元的细胞间相互接触的结构---将它们的信号传递给彼此。如今，这些研究人员发现大脑中的神经元也与侵袭性胶质母细胞瘤中的肿瘤细胞之间形成这类直接的细胞间接触，从而将神经冲动传递给癌细胞。正如Frank Winkler、Thomas Kuner及其团队利用特殊的成像方法发现的那样，肿瘤得益于这种“输入”：这些激活信号可能是肿瘤生长和肿瘤细胞浸润健康大脑组织的驱动力。但是，还有一个好消息：在动物实验中，某些物质可以阻断这种信号传输。

神经元和肿瘤细胞的网络结构

胶质母细胞瘤以像真菌网络一样的扩散方式侵入健康的大脑。结果就是它们不能通过外科手术完全移除，并且它们还可以在强化的化疗和放疗中存活下来。因此，胶质母细胞瘤是人类中最危险的肿瘤之一；在初步诊断后的平均生存时间为15个月。

2015年，Frank Winkler领导的一个研究团队已发现这种肿瘤抵抗治疗的原因：胶质母细胞瘤细胞通过较长的细胞突起彼此连接在一起。它们通过这些连接进行沟通，交换与它们的存活有关的物质，从而保护自己免受治疗相关的损伤。Winkler解释道，当前的这项新研究取得的发现有助于我们进一步理解这种类型的癌症：“这些肿瘤细胞不仅像神经元一样在大脑中相互连接在一起；它们还直接从中接收信号。”

这些研究人员观察到已移植到小鼠体内的人胶质母细胞瘤的生长，并研究了人神经元和肿瘤细胞的体外培养物以及来自患者的组织样本。为此，他们使用了一系列现代显微镜方法，从而提供神经元与肿瘤细胞之间形成的突触连接（仅有微米大小）的详细三维图像，并显示了它们的分子结构和细胞内信号。来自肿瘤细胞的电记录揭示了由突触连接产生的电流，这形成了对肿瘤细胞中这些信号进行进一步处理的起点。Thomas Kuner补充道，“我们能够证实从神经元到肿瘤细胞的信号传递确实像刺激神经元之间的突触一样起作用。这个研究项目始于基础研究中的观察。通过与我们的临床合作伙伴密切合作，这在概念上产生了新见解，从而将允许通过使用针对性的转化研究开发出新的治疗方法。”

一种致命的机制，但为开发新疗法开辟了新途径

胶质瘤细激活到底如何精确地导致增加的肿瘤生长和它们到大脑健康区域的浸润尚有待阐明。然而，很明显的是，这种机制可以在动物体内加以阻断。可能的治疗方法包括显著降低大脑活性（比如在全身麻醉下），中断神经递质与AMPA受体结合的药物干预，或者通过基因工程阻断AMPA受体（α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体，介导中枢神经系统快速兴奋性突触传递）。在所有这些情形下，肿瘤在动物实验中的扩散都变慢了。Winkler强调道，“因此，这种机制对于药物开发和未来药物治疗而言是非常重要的。事实上，已有合适的阻断AMPA受体的药物被批准用于治疗其他的神经系统疾病。这些物质有望用于临床试验之中。”

论文共同作者、海德堡大学医院神经病学系医学主任Wolfgang Wick评论道，“这些新的结果不仅表明是什么让胶质母细胞瘤如此具有侵略性，而且还显示出它们可能如何被阻止。从转化角度而言，这是高度有意义的，并且为临床研究铺平了道路。”

(来源：生物谷)