重磅！两篇Nature论文首次提出癌症环境免疫疗法，应用前景广阔
发布日期：2020年11月2日
尽管基于免疫的癌症治疗取得了显著的成功，但是并不是每个人都对这些方法有反应，而且癌症复发也会发生。世界各地的科学家们都在竞相寻找方法来改善免疫疗法在人体中的治疗效果。然而，在两项新的研究中，来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心和康奈尔大学等研究机构的研究人员指出这可能过于狭隘地关注这个问题。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题分别为“TGF-β suppresses type 2 immunity to cancer”和“Cancer immunotherapy via targeted TGF-β signalling blockade in TH cells”。
根据这两篇论文的通讯作者、纪念斯隆-凯特琳癌症中心免疫学家Ming Li博士的说法，大多数现有的免疫疗法，包括免疫检查点阻断和CAR-T细胞疗法，旨在促使免疫系统找到并杀死癌细胞---这是对疾病的正面攻击。
但是，肿瘤也需要支持性的环境---安全的港湾，以便在那里茁壮生长。Li博士说，“它们需要血管为它们提供营养。”
摧毁这些安全港口是否可以间接地对付这一内敌？Li博士认为答案是肯定的，而且他在这两篇论文中支持这一概念。
他说，“我们知道，免疫系统非常善于识别有害的入侵者，并精确地攻击它们。但这不是我们的免疫系统保护我们免受威胁的唯一方式。它还能促进受损组织的愈合，使得病原体无法在体内扎根。我们如今发现，这后一种作用也可以被征召到抗击癌症的斗争中来。”Li博士和他的同事们发现，他们可以通过促使免疫细胞开启肿瘤周围的伤口修复过程，来抑制小鼠体内的癌症。在这个过程中，滋养癌症的血管被去除，这样癌细胞就会饿死。这是一种被Li博士称为“癌症环境免疫疗法（cancer environment immunotherapy）”的方法。
伤口与癌症
要了解伤口愈合如何有助于遏制癌症，请考虑当一个人受伤时发生的情况，比如说被刀割伤。在早期阶段，伤口会发炎---变红、发热、肿胀。在伤口愈合的这一阶段，血管扩张，免疫细胞冲进去对抗可能引起感染的敌人并清理碎片。但是，在此之后，伤口会被新的组织填满，炎症也会消失。
伤口愈合过程中的一个重要角色是一种叫做TGF-β的分子，它的存在随着炎症周期的变化而变化。在癌症“伤口”的情况下，TGF-β会持续存在，并使癌症生长恶化。相反，阻断它的作用就会抑制肿瘤产生。此前的研究已表明，这种抑制作用依赖于称为T细胞的免疫细胞。
Li博士和他的团队想更多地了解当TGF-β受到阻断时，哪些T细胞参与抑制癌症生长。他们最初猜测，一种称为CD8 T细胞的T细胞亚群，即“杀伤性”T细胞，负责抑制肿瘤产生。但是，当他们通过遗传手段去除小鼠CD8细胞中的TGF-β受体时，这对癌症生长没有影响。
接下来，他们想了解一种不同的T细胞细胞亚群，即所谓的CD4 T细胞，也就是“辅助性”T细胞，是否可以解释这种癌症抑制现象。事实上，通过遗传手段去除CD4 T细胞中的TGF-β受体，可以显著降低小鼠体内的癌症生长。
在这种情况下，CD4 T细胞是如何促进癌症控制的呢？Li博士和他的同事们发现，这些细胞能促进肿瘤周围的伤口愈合。作为这一过程的一部分，为肿瘤提供营养的血管被显著地重塑，在肿瘤周围形成了一种保护墙，剥夺了供应给肿瘤的营养。
这些发表在第一篇论文中的研究结果表明阻断CD4 T细胞中的TGF-β信号，可以激活强大的伤口愈合反应，从而直接阻止癌症产生。
但是对那些已经生长的肿瘤，又该如何呢？阻断TGF-β能抑制它们吗？Li博士和他的团队在第二篇论文中发表的第二组实验中探讨了这个问题。
他们设计了一种基于抗体的药物，该药物可以同时与TGF-β和辅助性T细胞（Th细胞）结合。他们发现，这种被他们称为4T-Trap的药物可以显著减少小鼠体内的癌症。
之前试图阻断TGF-β来治疗癌症的方法并不成功，这可能是因为这种蛋白在体内有很多作用，因此完全阻断它可能会引起严重的副作用，比如心脏问题，甚至出现新的癌症。但4T-Trap将TGF-β阻断分子直接靶向CD4 T细胞，所以副作用会减少。换句话说，这是一种更具针对性的方法。
“激动人心的回归”
事实上，CD4 辅助性T细胞而不是CD8杀伤性T细胞发挥关键作用的事实让这些研究人员感到有些意外。Li博士说，“如今，识别癌细胞的CD8细胞毒性T细胞成了焦点。如果是T细胞介导的，那么一定是CD8 T细胞，这几乎成了教条。这也是我们最初的假设。但事实证明并非如此。”
然而这些发现并非完全没有先例。事实上，促进伤口愈合可以极大地遏制癌症进展的发现与之前的研究工作很好地结合起来。20世纪80年代中期，癌症研究者Harold Dvorak在New England Journal of Medicine期刊上发表了一篇如今很闻名的标题为“Tumors: Wounds That Do Not Heal”的文章，在该文章中，他认为肿瘤本质上是“不愈合的伤口”。肿瘤征用正常的伤口愈合来帮助自己生长。它们通过征用针对组织损伤的早期免疫反应---例如，新血管的生长---来茁壮成长，但是当这些血管被移除时，它们就永远无法进入伤口愈合的后期阶段。
Li博士说，“通过阻断辅助性T细胞中的TGF-β，我们让伤口愈合运行到完成。我们治愈了癌症的伤口。”
在回顾了他的研究结果与这些早期发现相呼应之后，Li博士说，“这是一个令人兴奋的回归。”
他提出，此类的“癌症环境免疫疗法”可能成为当前基于免疫的癌症治疗方法的有力补充。他的实验室目前正在与纪念斯隆-凯特琳癌症中心的医生研究人员合作，以便将这些新发现转化为临床实践。
阻断免疫细胞（右边）中的TGF-β可触发小鼠肿瘤中的细胞死亡（蓝色），图片来自Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2836-1。
根据这两篇论文的通讯作者、纪念斯隆-凯特琳癌症中心免疫学家Ming Li博士的说法，大多数现有的免疫疗法，包括免疫检查点阻断和CAR-T细胞疗法，旨在促使免疫系统找到并杀死癌细胞---这是对疾病的正面攻击。
但是，肿瘤也需要支持性的环境---安全的港湾，以便在那里茁壮生长。Li博士说，“它们需要血管为它们提供营养。”
摧毁这些安全港口是否可以间接地对付这一内敌？Li博士认为答案是肯定的，而且他在这两篇论文中支持这一概念。
他说，“我们知道，免疫系统非常善于识别有害的入侵者，并精确地攻击它们。但这不是我们的免疫系统保护我们免受威胁的唯一方式。它还能促进受损组织的愈合，使得病原体无法在体内扎根。我们如今发现，这后一种作用也可以被征召到抗击癌症的斗争中来。”Li博士和他的同事们发现，他们可以通过促使免疫细胞开启肿瘤周围的伤口修复过程，来抑制小鼠体内的癌症。在这个过程中，滋养癌症的血管被去除，这样癌细胞就会饿死。这是一种被Li博士称为“癌症环境免疫疗法（cancer environment immunotherapy）”的方法。
伤口与癌症
要了解伤口愈合如何有助于遏制癌症，请考虑当一个人受伤时发生的情况，比如说被刀割伤。在早期阶段，伤口会发炎---变红、发热、肿胀。在伤口愈合的这一阶段，血管扩张，免疫细胞冲进去对抗可能引起感染的敌人并清理碎片。但是，在此之后，伤口会被新的组织填满，炎症也会消失。
伤口愈合过程中的一个重要角色是一种叫做TGF-β的分子，它的存在随着炎症周期的变化而变化。在癌症“伤口”的情况下，TGF-β会持续存在，并使癌症生长恶化。相反，阻断它的作用就会抑制肿瘤产生。此前的研究已表明，这种抑制作用依赖于称为T细胞的免疫细胞。
Li博士和他的团队想更多地了解当TGF-β受到阻断时，哪些T细胞参与抑制癌症生长。他们最初猜测，一种称为CD8 T细胞的T细胞亚群，即“杀伤性”T细胞，负责抑制肿瘤产生。但是，当他们通过遗传手段去除小鼠CD8细胞中的TGF-β受体时，这对癌症生长没有影响。
接下来，他们想了解一种不同的T细胞细胞亚群，即所谓的CD4 T细胞，也就是“辅助性”T细胞，是否可以解释这种癌症抑制现象。事实上，通过遗传手段去除CD4 T细胞中的TGF-β受体，可以显著降低小鼠体内的癌症生长。
在这种情况下，CD4 T细胞是如何促进癌症控制的呢？Li博士和他的同事们发现，这些细胞能促进肿瘤周围的伤口愈合。作为这一过程的一部分，为肿瘤提供营养的血管被显著地重塑，在肿瘤周围形成了一种保护墙，剥夺了供应给肿瘤的营养。
这些发表在第一篇论文中的研究结果表明阻断CD4 T细胞中的TGF-β信号，可以激活强大的伤口愈合反应，从而直接阻止癌症产生。
但是对那些已经生长的肿瘤，又该如何呢？阻断TGF-β能抑制它们吗？Li博士和他的团队在第二篇论文中发表的第二组实验中探讨了这个问题。
他们设计了一种基于抗体的药物，该药物可以同时与TGF-β和辅助性T细胞（Th细胞）结合。他们发现，这种被他们称为4T-Trap的药物可以显著减少小鼠体内的癌症。
之前试图阻断TGF-β来治疗癌症的方法并不成功，这可能是因为这种蛋白在体内有很多作用，因此完全阻断它可能会引起严重的副作用，比如心脏问题，甚至出现新的癌症。但4T-Trap将TGF-β阻断分子直接靶向CD4 T细胞，所以副作用会减少。换句话说，这是一种更具针对性的方法。
“激动人心的回归”
事实上，CD4 辅助性T细胞而不是CD8杀伤性T细胞发挥关键作用的事实让这些研究人员感到有些意外。Li博士说，“如今，识别癌细胞的CD8细胞毒性T细胞成了焦点。如果是T细胞介导的，那么一定是CD8 T细胞，这几乎成了教条。这也是我们最初的假设。但事实证明并非如此。”
然而这些发现并非完全没有先例。事实上，促进伤口愈合可以极大地遏制癌症进展的发现与之前的研究工作很好地结合起来。20世纪80年代中期，癌症研究者Harold Dvorak在New England Journal of Medicine期刊上发表了一篇如今很闻名的标题为“Tumors: Wounds That Do Not Heal”的文章，在该文章中，他认为肿瘤本质上是“不愈合的伤口”。肿瘤征用正常的伤口愈合来帮助自己生长。它们通过征用针对组织损伤的早期免疫反应---例如，新血管的生长---来茁壮成长，但是当这些血管被移除时，它们就永远无法进入伤口愈合的后期阶段。
Li博士说，“通过阻断辅助性T细胞中的TGF-β，我们让伤口愈合运行到完成。我们治愈了癌症的伤口。”
在回顾了他的研究结果与这些早期发现相呼应之后，Li博士说，“这是一个令人兴奋的回归。”
他提出，此类的“癌症环境免疫疗法”可能成为当前基于免疫的癌症治疗方法的有力补充。他的实验室目前正在与纪念斯隆-凯特琳癌症中心的医生研究人员合作，以便将这些新发现转化为临床实践。
（来源：生物谷 Bioon.com）