胆结石又称胆石症，其是由胆道系统包括胆囊或胆管内发生结石引起的一种疾病；近年来我国胆结石人群的患病率随年龄增长而上升，而目前我国胆结石的发病率为10%-15%，其中无症状胆结石患者占50%-70%，这部分人群随着时间推移，最终会有约10%的患者出现临床症状，其中女性更为多见。研究人员认为，胆囊结石的发病与饮食、生活习惯及个体差异有关，如今人们胆固醇摄入越来越多，油炸食物摄入过多，可能会增加胆囊内胆汁中的胆固醇浓度，浓度越高，就会越易形成结晶，结晶沉积久了就形成胆固醇性息肉。此外，不吃早饭或者饮食不规律，胆汁没法排空，长时间滞留在胆囊里而变粘稠，就会产生结晶体附着在胆囊壁上，引起胆囊息肉，诱发胆囊炎。
图片来源：Xinyu Zhao，et al. Liver International，doi：10.1111/liv.14456
胃肠道癌症是全球最致命的癌症类型，据2018年全球癌症数据显示，引发人类死亡的十大癌症类型中有5种都是胃肠道癌症，包括结直肠癌、胃癌、肝癌、食管癌和胰腺癌，在中国癌症相关死亡的5种主要癌症类型中，男性群体中有4种是胃肠道癌症，女性群体中有3种是胃肠道癌症。尽管诱发胃肠道癌症的风险因素因每个部位而异，但其共同风险因素仍然存在，比如代谢综合征和慢性炎症等，深入剖析诱发胃肠道癌症的常见风险因素，并开展高风险人群的癌症筛查或许有助于预防人群胃肠道癌症的发生。
胆结石并不仅仅是胆囊或胆管内自身发生的一种疾病，其还会诱发其它健康问题，包括胃肠道癌症等，同时其还会诱发胆囊发生慢性炎症，进而引发肠道继发性感染，最终导致癌症发生。目前很少有研究分析筛查发现的胆结石患者中患胃肠道癌症的风险，近日，一篇刊登在国际杂志Liver International上题为“Screen-detected gallstone disease and risk of liver and pancreatic cancer： The Kailuan Cohort Study”的研究报告中[1]，来自北京协和医学院等机构的科学家们就通过利用开滦队列研究分析了筛查发现的胆结石疾病与患者胃肠道癌症之间的关联，开滦研究是2006年开始的一项基于人口的前瞻性队列研究。
这项研究中，共有79，809名男性接受胆囊超声检查，2006年其未患癌，而且在招募到队列研究中的1年内也并未患胃肠道癌症，研究者利用以年龄作为时间尺度的Cox比例风险模型来评估筛查发现的胆结石疾病与个体胃肠道癌症之间的关联。研究期间，研究人员共发现了1264例胃肠道癌症患者，其中肝癌303例、胰腺癌94例，研究者表示，筛查检出的胆结石会增加个体患肝癌的风险，风险比（HR）为2.28（95%的置信区间（CI）：1.20-4.33，P=0.012），这种关联会受乙型肝炎病毒表面抗原状态而改变。此外，研究者并未在胆结石和胰腺癌风险之间观察到非常明显的正向相关性（HR为2.19，95% CI：0.95-5.05，P=0.065），然而，在排除糖尿病患者后HR会变得非常显著（HR为2.60，95% CI：1.12-6.01，P=0.026）。
研究者指出，筛查发现的胆结石疾病或能帮助有效预测患者患肝癌和胰腺癌的风险，同时其也是肝癌和胰腺癌的风险因素；胆结石会阻断胆汁通过胆囊管的流动，从而导致胆汁酸的淤积，基础医学研究表明，胆汁酸失调或许会通过多种机制来促进肝癌的发生；首先，胆汁酸会缓慢诱导肝脏细胞的代谢转化，比如对细胞凋亡耐受的肝脏细胞的选择性生长；其次，长期暴露于过量的胆汁酸会增加肝脏的氧化性压力，从而导致DNA和线粒体损伤，以及肝细胞细胞膜的破坏，最终引发肝癌。肝脏内胆汁酸浓度升高是法尼酯X受体(FXR)抗炎性效应丧失的原因，同时也是胆汁酸促进肝癌发生的另一种机制。
此外，这项研究还解释了胆结石疾病和胰腺癌之间的一种非显著的正向相关性，当排除了糖尿病患者后，这种关联性就具有明显的相关性；然而，一项在丹麦进行的基于人口的队列研究并未发现筛查出的胆结石疾病与胰腺癌之间的关联，这很可能是因为研究人员并未纳入足够大的样本量来探究胆结石与北半球罕见癌症之间的关联。本文研究中，研究人员发现胆结石与胰腺癌之间存在关联，或许部分是因为胆结石驱动的胆汁酸分泌的增加及胆汁酸在胆道中反流所致，胆汁酸会反流进入胰管和上皮细胞，最终导致慢性胰腺炎发生，进而促进腺泡细胞脱分化成祖细胞管样细胞，随后胰腺癌就会发生。胆结石在碳水化合物、甘油三酯和甾醇代谢过程中扮演着多种角色，其可能会增加参与刺激胰腺癌细胞生长的胆囊收缩素的循环水平，进而就会开启胰腺癌的发生，后期研究者还需要进一步进行肿瘤学和生理学研究来揭示胆结石和胰腺癌发生之间的关联。
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研究人员还发现胆囊切除术与患者患小肠癌之间存在明显关联，尽管胆囊切除术能够改善与胆结石相关的炎症状态，但其也会使得小肠暴露于高水平的胆汁酸下，从而就会通过改变小肠粘膜的形态并刺激上皮细胞增殖，从而影响个体患小肠癌的风险。本文研究中，研究人员也并未观察到胆结石与个体患食管癌和胃癌之间存在关联。
最后研究者指出，这项基于大规模人群的队列研究结果表明，筛查发现的胆结石疾病可能会增加个体患肝癌和胰腺癌的风险，而胆结石与肝癌风险之间的关联会受到个体机体乙肝病毒感染状态的影响，后期研究人员还需要进行更大规模的队列研究来证实是否筛查出的胆结石能够成为肝癌和胰腺癌发生的风险因素，这对于后期科学家们制定这两种癌症的预防性策略至关重要。
那么在日常生活中我们如何预防肝癌和胰腺癌发生呢？近些年来，科学家们取得了多项重大发现，比如发表在JAMA Oncology上的研究报告中[2]，来自中国的科学家们就通过对美国成年人群进行研究发现，多摄入全麦类食物或能有效降低人群患肝细胞癌（HCC）的风险；而发表在Journal of Hepatology杂志上的一项研究报告则指出[3]，运动可以帮助有效预防人群肝细胞癌的发生；发表在NEJM杂志上的一篇研究报告中[4]，来自麻省总医院等机构的研究人员通过对5万人进行长达10年的跟踪调查发现，低剂量的阿司匹林能明显降低人群患肝癌的风险。此前，一项刊登在Carcinogenesis杂志上的研究报告中[5]，来自科罗拉多大学研究者发现，苦瓜汁能有效限制胰腺癌细胞代谢葡萄糖的能力，从而就有望抑制胰腺癌进展；刊登在Metabolomics杂志上的一项研究报告中[6]，研究人员就通过研究发现，绿茶有望降低人群患胰腺癌的风险；来自美国的科学家们发现[7]，人群胰腺癌的发生率在光照较少的国家会变得较高，这种或许与机体维生素D的合成有关，即维生素D的缺乏或许是促进胰腺癌发生的重要因素。相信后期随着科学家们不断深入的研究，我们或能获取更多预防性措施来预防肝癌和胰腺癌的发生。
参考资料：
【1】Xinyu Zhao，Na Wang，Yuanyuan Sun，et al. Screen‐detected gallstone disease and risk of liver and pancreatic cancer： The Kailuan Cohort Study， Liver International， 06 April 2020， doi：10.1111/liv.14456
【2】Wanshui Yang， Yanan Ma， Yue Liu， et al. Association of Intake of Whole Grains and Dietary Fiber With Risk of Hepatocellular Carcinoma in US Adults， JAMA Oncol. February 21， 2019. doi：10.1001/jamaoncol.2018.7159
【3】Arfianti Arfianti，Sharon Pok，Vanessa Barn，et al. Exercise retards hepatocarcinogenesis in obese mice independently of weight control，Journal of Hepatology (2020). doi：10.1016/j.jhep.2020.02.006
【4】Tracey G. Simon，Ann-Sofi Duberg，Soo Aleman，et al.Association of Aspirin with Hepatocellular Carcinoma and Liver-Related Mortality，New England Journal of Medicine (2020).doi：10.1056/NEJMoa1912035
【5】Manjinder Kaur， Gagan Deep， Anil K. Jain， et al. Bitter melon juice activates cellular energy sensor AMP-activated protein kinase causing apoptotic death of human pancreatic carcinoma cells， Carcinogenesis (2013) doi：10.1093/carcin/bgt081
【6】Qing-Yi Lu， Lifeng Zhang， Jennifer K. Yee，et al. Metabolic consequences of LDHA inhibition by epigallocatechin gallate and oxamate in MIA PaCa-2 pancreatic cancer cells. Metabolomics (2014) doi：10.1007/s11306-014-0672-8
【7】Cedric F. Garland， Raphael E. Cuomo， Edward D. Gorham， et al. Cloud cover-adjusted ultraviolet B irradiance and pancreatic cancer incidence in 172 countries. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology，2015； doi：10.1016/j.jsbmb.2015.04.004