WHO国际癌症研究机构发布的2020年全球最新癌症负担的数据显示，全世界有超过193万人被新确诊为结直肠癌，占全球新确诊癌症人数的9.7%。在2020年，中国有超过55万人新患结直肠癌，占中国新确诊癌症人数的12.2%。值得注意的是女性结直肠癌的死亡人数仅次于肺癌，已成为中国女性癌症死亡的第二大原因。因此，深入了解结直肠癌的研究新进展，对结直肠癌的早诊断、早治疗、早预防具有重要意义。在此，笔者就结直肠癌在2020年的研究新进展作简要回顾。
病因学及发病机制新发现
结直肠癌的发病是涉及多因素、多步骤参与的复杂过程。
（一）饮食与结直肠癌
2020年3月，发表在Gastroenterology的一项研究在动物水平上探讨了西式饮食与结肠癌术后复发的关联。芝加哥的学者将雄性BALB/c小鼠随机分为两组，分别接受西式饮食（高脂、低纤维素、低矿物质和维生素）或者标准饮食持续4周，行结直肠切除术和吻合术。术后第1天给予含有鼠源性肠球菌（e2株）灌肠，第2天给予小鼠结肠癌细胞（CT26）灌肠。第21天后发现，接受西式饮食干预组中，88%的小鼠发生了结直肠肿瘤，接受标准饮食组中仅30%的小鼠发生结直肠肿瘤。因此提出西式高脂饮食方式是促进结直肠癌手术后吻合口肿瘤复发的高危因素。
近年来，我国结直肠癌的发病率和死亡率逐渐升高，并且呈年轻化趋势，这与我们城市居民的饮食结构和生活方式逐渐西方化密不可分。2020年12月，来自剑桥的ömer H. Yilmaz团队在Trends in Endocrinology & Metabolism发表的综述中提出高糖高脂肪的西式饮食通过调节胰岛素/IGF-1及酮体代谢信号通路影响肠道干细胞的数量和功能，进而促进结直肠癌的发生。高脂肪的西式饮食习惯、吸烟、体重增加和肥胖、糖尿病和大量饮酒，都和结直肠癌的发生密切相关。因此，鼓励居民调整饮食方式，避免高脂饮食，增加富含纤维的蔬菜水果和谷类膳食，适量运动等有利于预防结直肠癌。
（二）肿瘤微环境与结直肠癌
除了饮食、遗传等因素外，肿瘤微环境与结直肠癌发生发展的关联尤其是肠道菌群的失调在结直肠癌的发病机制中的重要作用也是近年来学者们关注的焦点。
1.大肠杆菌：提到大肠杆菌，大家并不陌生，它存在于我们每一个人的体内，是我们肠道中十分重要的正常菌群。2020年4月，来自荷兰的Hans Clevers团队在Nature杂志首次发现人肠道中的大肠杆菌中一种特殊菌株——带有“pks”基因岛序列的大肠杆菌（被称为pks+大肠杆菌）会诱发结直肠癌。这项研究是在模拟人类肠道的肠道类器官中进行的，科学家将肠道类器官分为两组，一组肠道类器官与pks+大肠杆菌共培养，另一组与pks基因突变不产生毒素的大肠杆菌共培养，共培养5个月后，研究人员从最初的两组肠道类器官上分别提取细胞，建立亚克隆类器官，并进行了全基因组测序。测序结果显示，与对照组相比，接触pks+大肠杆菌的肠道类器官出现了一些独特的基因突变特征，比如DNA单碱基替换增多、特征性的插入缺失等。这些基因突变特征也出现在人类结肠癌组织的全基因测序数据中。学者指出，接触能产生colibacin的pks+大肠杆菌，很有可能直接促进肠道黏膜细胞发生基因突发而引起癌变。这项研究似乎为我们寻找结直肠癌的致病因子打开了一扇窗，有趣的是，pks+大肠杆菌存在于20%的健康人体内，在炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）和结肠癌患者中比例升高，达到了40%和60%，那么pks+大肠杆菌在正常人体内何时开始扩增诱发机体基因突变，何时是我们干预预防癌变的最好时机呢？这项研究虽然没能回答上述问题，但是首次阐明了基因毒性pks+E.coli可以导致结肠发生大肠癌的基因突变特征。为今后进一步探索结直肠癌的致病病因机制以及临床诊断都提供了重要依据。
2.抗生素的使用：结直肠癌的发病与IBD、结直肠息肉、林奇综合征、家族性腺瘤性息肉病等密切相关，抗生素的使用与结直肠癌的发病风险也是近年来大家争论的另一个热点。2020年5月，发表在Clin Gastroenterol Hepatol的一项病例对照研究，发现频繁使用抗生素的人群，与未使用抗生素组人群相比，尤其是某些广谱抗生素，与结直肠息肉风险升高存在者明显关联。该研究共纳入结直肠息肉患者45 744例，对照组93 307例来自患者无息肉的兄弟姐妹，经过近7年的观察发现，与未使用抗生素相比，使用抗生素者结直肠息肉风险升高8%；抗生素使用大于或等于6次的风险升高33%，广谱比窄谱抗生素增加肠道息肉的风险更高。无独有偶，2020年，来自美国哈佛大学医学院的学者在The Lancet Gastroenterology Hepatology也发表了他们有关抗生素对IBD影响的最新研究成果。该研究发现，与未使用抗生素的对照组相比，使用抗生素至少一年的人群其确诊为IBD、溃疡性结肠炎和克罗恩病风险会分别增加88%、74%和127%；且抗生素使用种类与IBD患病风险之间也具有频率依赖性，即与不使用抗生素相比，使用一种抗生素会使IBD的患病风险增加11%，使用两种抗生素会使IBD的患病风险增加38%，而使用三种或更多种抗生素则会使IBD的患病风险增加55%，其中克罗恩病的患病风险要高于溃疡性结肠炎。肠道微生物组具有丰富的多样性，在维持人类身体健康中起着重要作用，抗生素不规范使用，可能会影响肠道微生物的组成比例，扰乱宿主与微生物相互作用，增加IBD的发病风险，进一步诱发结直肠癌。
3.具核梭杆菌：提到肠道菌群，就不得不提肠道菌群中的明星菌群——具核梭杆菌，既往的研究发现在结直肠癌患者的肿瘤组织及粪便中，与正常人群相比，具核梭杆菌的丰度都显著升高，且与复发及预后不良密切相关。笔者团队在前期的工作积累上，又进一步发现了具核梭杆菌可以通过增加肿瘤细胞的糖代谢（如上调糖酵解途径中的关键组分ENO1等），促进结直肠癌的生成，相关成果发表在2020年12月Gut杂志。
4.肠道微生物的代谢产物：除了肠道微生物，其代谢产物也可以影响结直肠癌的发生发展。短链脂肪酸是肠道微生物从膳食纤维中产生的代谢物。FFAR2是一种短链脂肪酸的受体，可以影响肠道微生物群的组成。2020年4月，Wendy S Garrett等学者在小鼠中发现，敲除FFAR2的表达可促进结直肠癌的发生，主要是与FFAR2失活后促进CD8 +T细胞的衰竭，但过度激活DC细胞，进而降低肠道屏障的完整性，进而增加肿瘤细胞负荷，加剧了小鼠的死亡。这些研究都提示肠道菌群失调可能与肠道黏膜屏障和肠道免疫环境的改变而介导了结直肠癌的发生发展。
诊断和治疗的研究新进展
目前临床常用的结直肠癌分子标志物，包括KRAS/NRAS、BRAF突变、微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）等。2020年1年，发表在Cancer 一篇综述中提出了在未来诊断和评估结直肠癌有前景的分子标志物包括ctDNA液体活检、原发肿瘤位置、肿瘤微环境、HER2、PI3KCA、共识分子亚型、CpG岛甲基化仪表型、TP53、NTRK、ALK和ROS融合等。
结直肠癌患者的治疗主要包括手术、化疗、靶向和免疫治疗等。近年来，免疫检查点抑制剂对多种恶性肿瘤的治疗都有显著的疗效，免疫治疗目前也是结肠直肠癌领域研究热点。2020年12月3日，在NewEngland Journal of Medicine上发表了一项有关PD-1抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab）对MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者的治疗成果。该项研究来自23个国家/地区的192个癌症中心，研究人员将患者随机分配为pembrolizumab治疗组（每3周静脉注射200 mg）和化疗组。pembrolizumab组的中位无进展生存时间为16.5个月（95%CI ：5.4~32.4个月），化疗组为8.2个月（95%CI ：6.1~10.2个月），风险比=0.60（95%CI ：0.45~0.80；P=0.0002）；pembrolizumab组患者的总缓解（完全缓解+部分缓解）率为43.8%（95%CI：35.8%~52.0%），化疗组为33.1%（95%CI ：25.8%~41.1%），两组分别有11%和4%的患者达到完全缓解。在同期的NewEngland Journal of Medicine杂志上，全球知名消化道肿瘤专家Axel Grothey教授对这项重要发现发表了特约述评：《新的标准治疗-帕博利珠单抗治疗晚期MSI-H结直肠癌》，提出PD-1抑制剂pembrolizumab可以考虑作为MSI-H/dMMR转移性结直肠癌的患者一线治疗方案。术前免疫疗法称为新辅助免疫疗法，是为了缩小肿瘤从而使手术更加容易。对于MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者而言，应用新辅助化疗PD-1和CTLA-4协同抑制治疗，免疫治疗效果非常明显，但对错配修复基因完整型的结肠癌患者效果不佳。新辅助免疫治疗有望成为dMMR型结肠癌患者的一项新的标准治疗方法，但新辅助免疫疗法目前还不能替代手术。2020年中国临床肿瘤学会更新了结直肠癌诊疗指南，推荐对所有结直肠癌患者进行MMR表达或MSI检测，用于林奇综合征筛查、预后分层及指导免疫治疗等。
预防研究新进展
遗传性结直肠癌发病率约占结直肠癌的总体发病率的6％左右，相关家族史包括：林奇综合征、家族性腺瘤性息肉病等。林奇综合征是一种常染色体显性遗传疾病，即有50%的可能性遗传给下一代，男女遗传的概率相同。林奇综合征患者容易得多种癌症，包括胃癌、结直肠癌、胰腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌等。2020年6月，发表在The Lancet上的一项大规模回顾性研究发现阿司匹林可以降低林奇综合征患者结直肠癌的风险。该研究纳入了全球43个研究中心的861例林奇综合征患者，患者随机分配为阿司匹林组（每天服用600 mg阿司匹林）或安慰剂组；其中有427例（50%）参与者服用阿司匹林，434例（50%）参与者服用安慰剂。参与者平均随访10年，主要终点是结直肠癌的发生。最终427例服用阿司匹林的参与者中有40例（9%）患上了结直肠癌；相比之下，434例接受安慰剂治疗的参与者中有58例（13%）患上了结直肠癌。意向性治疗Cox比例风险分析显示，与安慰剂相比，阿司匹林治疗组的风险比显著降低，为0.65。结果提示林奇综合征患者每天口服600 mg阿司匹林可以预防结直肠癌的发生，由于阿司匹林有一定的不良反应，比如部分患者对阿司匹林的胃肠道反应比较大，尤其是阿司匹林容易引起消化道出血，因此不建议患者自行服药，一定要经过医生的评估后合理用药。
约90%以上的结直肠癌来源于结直肠腺瘤。超过50岁人群中腺瘤患病率为30%~40%，肠镜下切除之可预防结直肠癌，但切除后1年腺瘤复发（再发）率30%以上、3年复发率50%左右。为了寻找安全有效的预防腺瘤复发的药物，笔者团队牵头了一项由7家三甲医院消化科协同完成的大规模随机、双盲、安慰剂对照临床试验研究。在这项研究中，通过区组随机化方法将患者按1∶1比例随机分配至两组，共纳入小檗碱组553例，安慰剂组555例。服用小檗碱组（每天2次，每次0.3 g）和安慰剂组，要求患者在随访期内至少完成一次肠镜检查，直至诊断出腺瘤复发或是最后1例入组患者达到2年随访点为止。最后891例（小檗碱组429例，安慰剂组462例）中，小檗碱组中有155例（36.％），安慰剂组中有216例（47％）在随访期内出现腺瘤复发；两组复发为全部息肉（包括腺瘤和锯齿状病变）的分别为183例（占小檗碱组完成者的42.7%）和255例（占55.2%），两组之间的未调整的相对危险度为0.77。特别是复发为高危的进展性腺瘤者，两组分别为15例（3.5%）和26（5.6%），研究结果显示服用小檗碱可以安全有效地降低结直肠腺瘤复发的风险，为腺瘤切除术后的化学预防提供了新的选择。小檗碱又称黄连素，作为非处方药品，价格低廉，易于获得，安全性高且服用方便。这些特点使该药物在结直肠癌化学预防中更具潜力，而其作用机制有待进一步阐明。黄连素是否能作为肠癌的一线预防或二线预防药物，还需要更多的研究证据。
展望
结直肠癌是严重危害我国居民健康的三大恶性肿瘤之一，“如何早期发现，精准治疗，降低结直肠癌的发病率和病死率”是目前学者们关注的热点。2020年涌现出的许多高质量的临床和基础研究成果给结肠癌患者的诊断和治疗，也带来了新的希望。尤其是伴随着人工智能不断发展，许多基于人工智能技术的结直肠癌诊断系统、FIT检测、粪便DNA检测、胶囊结肠镜、液体活检等许多检测手段以协助内镜医师提高腺瘤、肠癌的检出率。在精准医学的时代背景下，大规模的多组学分析的大数据平台上，2021年我们还会有更多更好的研究成果出现，帮助临床工作者提升结直肠癌的治疗效果，预防复发，让更多的患者受益。
共识推荐
结直肠癌是我国常见的恶性肿瘤之一。近年来，我国结直肠癌发病率和死亡率均保持上升趋势。2018中国癌症统计报告显示，我国结直肠癌发病率和死亡率在全部恶性肿瘤中分别位居第3和第5位，其中新发病例37.6万例，死亡病例19.1万例。中国已成为全球结直肠癌每年新发病例数和死亡病例数最多的国家，结直肠癌严重影响和威胁我国居民身体健康。2010年，原国家卫生部委托中华医学会肿瘤学分会组织结直肠癌领域专家撰写并颁布了《结直肠癌临床诊疗规范（2010年版）》（简称《规范》）。《规范》的发布对我国结直肠癌诊疗意义重大，影响深远。近些年，随着对该《规范》应用的普及和理解的深入，原国家卫生和计划生育委员会于2015年、2017年，国家卫生健康委员会于2020年先后组织专家对《规范》进行了3次修订，内容涉及结直肠癌的影像学检查、病理学评估，外科治疗、内科治疗和放疗等多学科综合治疗手段等方面。2020年版《规范》既参考了国际指南的更新内容，更结合了中国的具体国情和临床实践，同时囊括了近些年来我国结直肠领域的重要进展和循证医学证据。2020年版《规范》将会进一步推动我国结直肠癌整体诊疗水平的进步，改善患者的生存和预后，造福结直肠癌患者及其家庭。
（摘自《中华医学信息导报》2021年第36卷第3期）