本文转载自“山大临床研究中心”公众号

北京时间7月21日晚，《自然·通讯》（Nature Communication，if 12.121）发表一项由复旦大学人类表型组研究院陈兴栋青年研究员、山东大学齐鲁医院吕明教授等领衔的研究团队的最新研究成果“血液无创检测可以比常规诊断提前四年发现癌症（Non-invasive earlydetection of cancer four years before conventional diagnosis using a blood test）”。

科研人员对我国大型自然人群队列——泰州队列的部分血液样本进行了长期、系统的癌症早期检测研究。研究发现：对于结直肠癌、食管癌、肝癌、肺癌和胃癌等5种常见恶性肿瘤，在达到现有临床确诊金标准之前，甚至在病人出现自觉症状前，早期的癌症信号——微量肿瘤甲基化就存在于血液循环之中，并可以被无创检测。

利用ctDNA甲基化多癌筛查技术PanSeer方法，研究团队在泰州队列的血样中实现了比临床诊断提前4年发现血液中的微量肿瘤甲基化信号。这一最新研究成果具有重要的科研与健康意义，证实了通过提高检测技术的灵敏度能够更早的发现肿瘤标志物，从而实现有效的对癌症早期筛查。

研究共同第一作者、山东大学齐鲁医院、山东大学临床研究中心吕明教授作为泰州队列建设的核心成员全程参与本研究的设计和实施；临床研究中心助理研究员杨孝荣博士从队列中随机选择确诊癌症患者与健康对照，严格核对肿瘤分期分级，确保研究数据的高质量。

当前，恶性肿瘤的发病率和死亡率呈逐年上升的趋势，已成为全球人类主要的疾病负担之一。与早期肿瘤相比，晚期肿瘤由于不能通过手术切除，缺乏有效的治疗方案，平均5年生存率仅为26%，而早期肿瘤患者的5年生存率可达91%。因此，实现肿瘤的“早发现”，可帮助患者赢得治疗时间，有效提高治愈率。

但是，要对早期肿瘤检测和筛查进行验证和研究，不仅仅需要高效、灵敏的技术，更关键的是需要对肿瘤患者在确诊前即进行血液和生物样本采样。这就决定了，基于已有的肿瘤医院确诊病例样本库无法严格证明一个新早期筛查技术能够超越当前的临床标准。此时，就需要有大型、长期开展科研活动的人群队列来支撑科学家们的探索活动。

此次发表的研究成果，纳入了泰州队列中191个在采样时间点1-4年后确诊肿瘤的病人血液样本，和223个在当地医院确诊后采集的肿瘤病人血样，并遵循严格的1:1匹配原则，选取414个随访超过10年且未被诊断为肿瘤的病人样本作为对照人群。

开展研究的过程中，校企科研团队融合生命科学和大数据科学多学科手段，基于ctDNA甲基化特质设计了一套机器学习方法。为严格控制大数据分析中常见的过拟合隐患，采用计算样本中每个靶基因组区域的平均甲基化水平和集合logistic回归（LR）分类器的组合，并充分考虑大量的干扰因素，以完成区分健康对照与癌症患者的分类模型搭建。

该分类器在训练集中的特异性为94.7%，对确诊后采集的病人样本以及未确诊之前采集的样本分别达到88% 和91% 的敏感性。在一个独立的测试样本集中，该研究团队在207个健康对照样本重现96%的特异性的前提下，在113个确诊后采集的病人样本上达到了88%的敏感性。接下来，在98名未确诊之前1-4年采集的样本中PanSeer技术达到了95%的检测敏感性。

研究发现，这一中国原创技术对结直肠癌、食管癌、肝癌、肺癌和胃癌等5个不同癌种的检测敏感性在确诊前不同时间采集的血样相似。这说明癌症信号在病症发展早期、甚至在无症状未确诊的若干年前就会存在于血液中。利用泰州前瞻性队列的样本，研究团队在严格意义上证明DNA甲基化测序能够比传统诊断方法更早地发现癌症。

本研究的通讯作者、中科院院士、复旦大学人类表型组研究院和泰州健康科学研究院院长金力表示，在精准医学和大数据时代的今天, 大型人群队列研究成为生物医学研究的主要支撑平台之一。泰州队列已建成世界领先的单一地区人群队列，拥有包括20万人、近200万份生物样本和PB级数据库的高质量队列资源。

此次利用PanSeer技术和泰州队列资源合作进行的研究至少证明癌症早期筛查可以通过无创血液检测完成，便于对无症状癌症易感人群的“早发现”继而“早干预”，具有十分重要的应用价值。这也例证了泰州队列在开展生命科学与精准医学研究上的长远价值。