脑部疾病的治疗进展缓慢，最主要的障碍之一就是血脑屏障极大地限制了治疗药物向中枢神经系统的有效传输。开发各种运载工具将让各种药物穿过BBB进入脑部病灶部位发挥疗效是神经系统疾病治疗的研究热点，这一领域近日取得了突破性进展。

5月27日，来自Denali Therapeutics Inc公司和范德堡大学的研究人员在Science Translational Medicine杂志上连发两篇研究论文，利用基于Fc片段的运输载体（TV）成功地将大分子蛋白药物高效输送到小鼠及猴子的脑部中，并实现了疾病的治疗。

第一项研究题为"Brain delivery and activity of a lysosomal enzyme using a blood-brain barrier transport vehicle in mice"，由Denali Therapeutics Inc公司和范德堡大学的研究人员合作完成。大多数溶酶体蓄积病(lysosomal storage diseases，LSDs)都涉及因溶酶体酶缺乏而导致的进行性中枢神经系统(central nervous system，CNS)损害。神经病理性LSDs的治疗仍然是一个相当大的挑战，因为经批准的静脉注射酶治疗在改变中枢神经系统疾病方面是无效的，因为它们不能有效地穿过血脑屏障(blood-brain barrier，BBB)。

图片来源：Science Translational Medicine

研究人员描述了一个增加大脑接触药物的酶替代疗法的治疗平台。酶转运载体(enzyme transport vehicle，ETV)是一个融合到Fc结构域的溶酶体酶，该Fc结构域已被设计可以结合到转铁蛋白受体，促进受体介导的跨血脑屏障转运。研究人员在艾杜糖 2-硫酸酯酶（iduronate 2-sulfatase，IDS）缺陷的细胞和小鼠体内模型中证明了含有IDS的ETV融合物(ETV：IDS)--即II型粘多糖病中出现缺陷的溶酶体酶--都表现出高的内在活性和降解累积底物的能力。研究人员发现在疾病的临床前模型中ETV显着改善了IDS的脑传递，增强了药物在整个大脑的神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞中的分布。大脑接触ETV：IDS的改善转化为了这些CNS细胞类型和周围组织中积累的底物的减少，并导致大脑中与下游疾病相关的病理的完全纠正，包括溶酶体脂质的二次积累、基因表达扰乱、神经炎症和神经轴突损伤。这些数据突出了ETV平台对LSDs的治疗潜力，并为TV疗法更广泛地治疗中枢神经系统疾病提供了临床前的概念验证。

第二项研究题为"Brain delivery of therapeutic proteins using an Fc fragment blood-brain barrier transport vehicle in mice and monkeys"，由Denali Therapeutics Inc公司独立完成。研究人员在该论文中描述了一种BBB运输工具(TV)的开发，该运输工具包括一个工程化的Fc片段，利用受体介导的胞外转运作用，通过结合高表达的大脑内皮细胞靶细胞，实现CNS生物治疗药物的递送。

图片来源：Science Translational Medicine

研究人员利用定向进化技术（而没有使用氨基酸插入、缺失或非自然附属物）得到了可以结合到人类转铁蛋白受体(hTfR)的顶端区域的TVs。TV- tfr复合物的晶体结构显示，TV结合位点远离转铁蛋白和FcRn结合位点，这在体外和体内得到进一步的实验证实。重组表达的TV融合抗β-分泌酶(BACE1)的Fabs上，合成了抗体运输(ATV)分子，具有天然免疫球蛋白G(IgG)的结构和稳定性。研究人员发现给hTfR工程小鼠和食蟹猴静脉注射抗BACE1 ATVs后，可显着改善中枢神经系统的摄取，并维持药效学反应。这些研究结果表明TV平台很容易容纳许多额外的配置，包括双特异性抗体和蛋白融合，产生一个高度模块化的中枢神经系统传输平台。

（来源：生物谷Bioon.com）