许多研究都表明倒班工作会增加患癌症的风险。近日，来自麻省理工大学（MIT）的生物学家找到了可能解释这种风险的新机制。该研究发表于7月28日的Cell Metabolism上。

在 人类和其他生物中，由光信号掌管的生物钟系统通过影响细胞活性如代谢、分化来调控人体的生理节律。在该研究中，MIT小组发现两个控制生物节律的钟基因 Bmal1和Per2还有肿瘤抑制的功能。不论是敲除钟基因，还是破坏光暗周期，都会失去对肿瘤的抑制作用，并使肿瘤细胞更具侵略性。

“用哪种方法破坏生物钟并不重要，只要节律紊乱，就会促使肿瘤发生，”MIT科赫综合癌症研究所的前博士后，本文的第一作者Thales Papagiannakopoulos说。

由倒时差引起的生物节律紊乱将加速肺癌发生

哺 乳动物昼夜节律最主要的起搏器位于下丘脑前部的视交叉上核（SCN），视上核受到光暗周期的影响从而发出信号调控机体的生理活动。生物节律的产生及维持是 一系列与生物钟相关的基因表达的结果，这些钟基因包括：Bmal，Clock，Per，Cry等。其中Bmal-Clock形成的异二聚体与Per和 Cry上的E-box元件结合，启动这些基因的转录，逐渐增多的Per和Cry蛋白质将抑制异二聚体的作用。从而形成一个约为24h的振荡周期。因此，当 光暗周期遭到破坏，振荡环路也将消失。

Papagiannakopoulos说“细胞需要光作为引子，光就像这个生物钟的重置键一样，没有这个引子，你体内所有的细胞都将失去正常节律。”

Papagiannakopoulos 和他的同事着手寻找癌症和钟基因之间可能的关联，他们利用基因工程小鼠建立了非小细胞肺癌模型。然后将小鼠置于两种不同的光暗周期之中。一组生活在正常的 光暗周期即12h白天，12h黑夜。而另一组小鼠模拟“倒时差”的情形：每2到3天，它们就被置于额外的8小时光照环境中。这个模型类似人类倒班工作或者 因坐飞机倒时差而引起的生物钟紊乱。

与生活在正常光暗周期下的小鼠相比，那些倒时差的小鼠肿瘤长得更快，而且更具有侵略性。

敲除钟基因Bmal1和Per2加速肺癌发生

在接下来的一系列实验中，研究人员将小鼠置于正常的光暗周期下，但是敲除它们的生物钟基因Bmal1和Per2。和那些倒时差的小鼠一样，它们的肿瘤也生长更快。

Papagiannakopoulo说，如果破坏机体的钟基因，那么即使接收到正常光信号，也没有作用。

节律突变肿瘤的细胞增殖及c-myc水平增加

Bmal1和Per2可以调控一个促进癌症的蛋白——c-myc，因此，当它们遭到破坏，c-myc将出现积累，刺激细胞代谢和增殖。c-myc可促进细胞产生更多的代谢物、营养盐、以及新细胞形成所需的物质，它对细胞增殖能力至关重要。

该研究小组也分析了同一病人的肺癌和正常肺组织样本，发现肺癌组织中的Bmal1，Per2等钟基因的表达明显较低，并且，在更为严重的肿瘤细胞中，这些钟基因的水平会更低。

该研究为癌症与生物节律紊乱提供了一个十分重要的联系。Papagiannakopoulos现在正在研究与生物钟紊乱，比如Bmal1、Per2丢失相关的癌细胞是否有可以被用来作为潜在药物靶点的地方。此外，他还在计划研究生物钟紊乱怎样影响其他类型的癌症，比如胰腺癌。